Почему слон живет намного дольше человека?

Различия в геномах определяют и продолжительность жизни разных видов животных. Фото Pixabay

Все многообразие клеточных типов определяется выбором геномных программ, реализуемых в ходе эмбрионального развития и последующей жизни. Понимание этого непреложного факта подтвердилось в ходе изучения органоидов – аналогов органов и тканей, получаемых из стимулированных стволовых клеток (iPSC – induced Pluripotent Stem Cells).

Индуцированные стволовые клетки по своим характеристикам сравнимы с эмбриональными, которые образуют в зародышевом мешке бластоцеле внутреннюю клеточную массу (ICM – Inner Cell Mass). Оба типа стволовых клеток обладают плюрипотентностью, то есть способностью давать клетки разных видов и способных выполнять самые разнообразные функции (даже в такой, казалось бы, простой системе, как сетчатка глаза, сегодня насчитывают до 60 типов клеток).

Разные типы клеток существуют в организме различное время: слизистый эпителий сменяется каждые 3–4 дня, а клетки костей живут до семи лет. Остеокласты постоянно разрушают костную ткань, а их противники остеобласты столь же постоянно ее перестраивают. Естественно, что процесс остеогенеза развивается бурно в детстве и юношестве, но затем приостанавливается и начинает идти вспять.

То же происходит с наращиванием мышечной массы, которая в зрелом возрасте сменяется саркопенией, то есть ее уменьшением. Рождение клеток и постепенное их отмирание отражает жизненный цикл организмов, состоящих из клеточных элементов.

На протяжении длительного времени идут нескончаемые споры относительно природы молекулярных процессов старения клеток и организмов. Поначалу вроде бы побеждали генетики, особенно после обнаружения в клетках, подвергнувшихся радиации, нарастания агрессивных кислородных радикалов (ROS). Эти радикалы вызывают порывы цепей ДНК и мутации. Увеличению мутационного груза мы и обязаны своей старостью.

Нет, говорят оппоненты, в клетках изначально заложены программы старения и отмирания, что подтверждается многочисленными опытами, открытием протеасом, аутофагии и апоптоза. В протеасомах отработавшие свое или нефункциональные протеины подвергаются «разборке» на аминокислоты. Это помогает клетке избавиться от «мусора», накапливающегося в цитоплазме. Тому же служит и аутофагия, или «самопожирание», более крупных образований. В конце концов клетка умирает в результате запрограммированной смерти – апоптоза. В ходе этого процесса ДНК подвергается фрагментации и в результате не может восстановиться. В живой клетке ДНК постоянно фрагментируется после разрывов в одной или обеих цепях, целостность которых восстанавливается в ходе починки-репарации.

Генетики воспарили, когда открыли гены, кодирующие белки репарации и теломеразы. Мутации первых приводят к прогерии, или преждевременному старению. Теломераза – фермент, восстанавливающий в половых клетках длину ДНК, которая сокращается с каждым клеточным делением, но не уменьшается в постоянно делящихся раковых клетках. Теломеры, представляющие собой концевые участки хромосом, являются, таким образом, счетчиком клеточных делений, число которых в норме не превышает определенного порога. Исчерпание этого ресурса и ведет к смерти клеток, в том числе и стволовых, в результате чего организм приближается к естественному концу.

Более 10 лет назад ученые Стэнфорда задавались вопросом: почему почвенный червячок C. elegans живет две недели, а морские черепахи – 400 лет? У них, конечно же, разные по размеру геномы. Но у слона геном всего на миллиард «букв» больше, чем у человека, а живет он намного дольше сапиенса.

Тогда в Стэнфорде были открыты два механизма старения мышей, а в конце 2019 года его ученые сообщили о волнообразных изменениях белков сыворотки крови у человека. Для этого они проследили колебания 2925 протеинов плазмы у 4263 человек от 18 до 95 лет, выявив изменение их уровней, которые с возрастом проявляют все большую гетерогенность, отличаясь в три раза у пожилых по сравнению с молодыми.

Наибольшие изменения в белковом спектре связаны с полом человека. У женщин изменения затрагивают фолликуло-стимулирующий гормон яичников и хорионических гонадотропин, по которому устанавливают беременность, а у мужчин – PSA (специфический антиген простаты). У мужчин в целом нарастание гетерогенности белковых маркеров старения оказывается в три раза больше, чем у женщин. Этим, возможно, и объясняется тот непреложный факт, что самцы всех видов живут меньше самок.

Приложение к журналу Nature поместило описание результатов выявления связи рецептора аутофагии у C. elegans, представленного белком р62 с продолжительностью жизни червяка. Авторы выяснили, что подъем уровня белка увеличивает продолжительность жизни этой нематоды на 20–30%. Червячки при этом выглядят моложе и активнее за счет более эффективного избавления клеток от накопившегося в них молекулярного «мусора».

Проблема, однако, в том, что мутации в гене р62 довольно часто обнаруживаются в опухолевых клетках, и это лишний раз подтверждает давно высказанную мысль о том, что старение угнетает клеточное деление, а следовательно, снижает риск перерождения клеток. Но в полном соответствии с законом Менделя у 75% человек. Такая же картина с малярией, от которой защищает мутантный гемоглобин, у 25% проявляющийся как серповидно-клеточная анемия…