Игорь Лалаянц
К изменению поведения на нейрональном уровне может приводить деятельность кишечной микрофлоры (микробиом). Изображение создано с помощью Giga Chat
Натуралисты издавна пытались понять природу трансформации фаз развития бабочек – яйцо–личинка–гусеница–куколка. Французский ботаник Жан-Батист Ламарк, переквалифицировавшийся в зоолога, первым использовал в 1809 году в своей «Философии зоологии» понятие evolution («разворачивание»; ср.: револьвер, эвольвента) для описания развития жизни. Он считал, что приобретенные родителями модификации могут наследоваться потомством.
Через полвека Георг Мендель установил, что признаки могут на время «скрываться» в поколениях, становясь криптическими (скрытыми; кстати, крипта – «подземелье»).
В середине ХХ века отрицать роль генов в развитии стало уже неприлично. Английский биолог и философ науки, один из основоположников современной популяционной, математической, молекулярной и биохимической генетики Джон Холдейн разработал так называемую синтетическую теорию эволюции.
Свой взгляд на проблему предложили ученые Мичиганского университета в виде теории нейтральных мутаций (Neutral Theory of Molecular Evolution). В основе – опыты с дрожжами и кишечной палочкой (E. coli), которые росли в стабильных и меняющихся условиях на протяжении 800 поколений. Оказалось, что число благоприятных мутаций во 2-й группе были значительно меньше, чем в 1-й. Отчет об этой работе зафиксирован в журнале Nature Ecology and Evolution. Авторы надеются, что их выводы подтвердятся и в опытах с многоклеточными организмами.
Но как определить режим «благоприятствования» изменений генов при изучении организмов, и в первую очередь человека? Классическим примером является очень опасное заболевание – малярия. Оно вызывается попаданием после укуса малярийного комара плазмодия в организм. Известно, что у жителей Африки есть мутация в молекуле гемоглобина, приводящая к замене одной из аминокислот на валин (V, valine). Мутация рецессивная, то есть в полном согласии с Менделем, проявляется, если есть в обеих хромосомах – и от отца, и от матери. Если происходит нарушение в этом геномном аппарате, то это приводит к такой патологии, как серповидно-клеточная анемия. Наличие мутации в одной хромосоме защищает от проникновения плазмодия в эритроциты (красные кровяные клетки) и печень.
В начале 80-х валиновая замена была обнаружена и в подмембранном белке, передающем сигнал к делению клетки. Но двойная доза валина ведет к началу безостановочного деления клеток, что, понятно, очень опасно. Можно привести и другие примеры обоюдоострых (double-edged) изменений в генах...
Так, мутации, приводящие к избыточному весу, более или менее известны. Чувства голода и насыщения (удовлетворения аппетита) порождаются активностью нейронов гипоталамуса, лежащего под таламусом (зрительным бугром). Если кормить мышей жирной пищей (HFD – High Fat Diet), то у них нарушается нейрогенез, то есть образование новых нервных клеток. Этот факт установили исследователи из Медколледжа г. Олбани (США). Речь идет об образовании нейронов в гиппокампе, или извилине морского конька, лежащей на основании височной доли.
Известно, в частности, что нейрогенез в норме идет до конца жизни, благодаря чему возможно образование новой памяти. Ученые из Университета Северной Каролины (США) показали, что нейроны гиппокампа до конца способствуют сохранению умственных способностей – когниции – у мышей c ожирением, индуцированным HFD.
Нервная активность клеток зрительного бугра и расположенного под ним гипоталамуса важны для сбора информации, или перцепции импульсов, поступающих в мозг, и порождения чувства голода. Но не они выносят «решения» о поисках пищи и выходе на охоту (пищевое поведение – feed behavior). Такое поведение формируется в сложном взаимодействии высшего уровня, в частности в результате обмена между таламусом и корой (thalamo-frontal loop). Сотрудники пекинского Нормального университета считают, что важную роль при этом играют нейроны ядер, лежащих в таламусе по средней линии.
Важно и то, что взаимодействуют друг с другом и полушария мозга, соединенные волокнами мозолистого тела. В университетах Милана и Падуи показали, что при перерезке этих волокон – у человека генерируются сонно-подобные волны (sleep-like waves) в симметрично-изолированных участках коры.
Все это приходится учитывать у аутистов (людей с ASD, расстройствами аутистического спектра), поведение которых зачастую асоциально. Да, согласны нейробиологи, гены очень важны для формирования, развития и функционирования мозга. Но организмы живут не в стерильных условиях, в отличие от специально выводимых для опытов мышей. Иммунная и другие системы природных организмов находятся в постоянном контакте с вирусами и микрофлорой, которая не всегда симбиотична.
В начале геномного миллениума мир столкнулся с прионами – поступающими из кишечника нейротоксичными протеинами. Они не расщепляются ферментами протеазами. Прионы по отросткам блуждающего нерва (вагуса) попадали в мозг коров, вызывая их «бешенство», или развитие губчатой энцефалопатии. Мозг, в который попали прионы, становился похожим на губку (BSE – Bovine Sponge Encephalopathy).
Недавно стало известно, что кишечные микробы вырабатывают серотонин (производное аминокислоты триптофана), который по тому же вагусу отправляется в мозг, защищая людей и тех же лабораторных мышей от депрессии.
Синтезируется в кишечнике и пептид GLP (цепочка аминокислот), подобный глюкагону, также поступающий в мозг. В норме глюкагон вырабатывается в поджелудочной железе и включает расщепление в печени гликогена. Это ведет к повышению уровня глюкозы в крови, что, в свою очередь, сигнализирует гипоталамусу, что хватит есть.
Упомянутый выше ASD считается следствием нарушения мозгового развития и даже NDD, то есть нейродегенеративным расстройством. И в этом повинны мутации не менее 200 генов. Однако несколько лет тому назад в Калифорнийском технологическом институте Лос-Анджелеса была проведена серия опытов с мышами, половина из которых была гнотобионтами (животными, выращенными с момента рождения в полностью стерильных, безмикробных условиях, где все микроорганизмы, как полезные, так и вредные, отсутствуют). Тем и другим группам вводилась микрофлора, выделенная из кишечника детей с ASD и здоровых. У животных первой группы изменилось поведение, чего не произошло во второй.
Анализ, в частности, показывает, что один из метаболитов, лактобацилл (indolactic acid), резко снижает активность мышей (феномен Обломова). Исследователи Тюбингенского университета обнаружили, что кишечная микрофлора (микробиом) приводит к изменению поведения мышей в течение всего лишь четырех поколений.
Мнение о влиянии кишечной микрофлоры на поведение млекопитающих подверглось серьезной критике двух ирландцев из университетских колледжей Дублина и Корка. Против них выступили другие ученые, считающие, что «взаимоотношения» генов и среды – диеты и микробиоты – намного сложнее, нежели считается.
