Игорь Лалаянц
Нобелевскую премию по медицине и физиологии дали за «открытия в области периферической иммунной толерантности». Момент объявления имен лауреатов. Фото Reuters
Более века назад, в 1908 году, Нобелевскую премию получил русский биолог Илья Мечников. Он возглавлял после первого микробиолога Луи Пастера институт, названный его именем – Пастеровский. Тем самым Нобелевский комитет отметил открытый нашим ученым макрофаг первой клетки иммунного ответа, которая презентирует антигены, полученные путем переваривания содержимого лизосом.
Прошло более полувека, прежде чем в Стокгольм позвали Питера Медавара, открывшего механизм развития иммунной толерантности, или «переносимости», антигенов собственного организма. Ее нарушения ведут к аллергиям и аутоиммунным заболеваниям вплоть до анафилактического шока. Лауреата 1960 года называют отцом трансплантологии, поскольку он частично раскрыл механизм отторжения, что тем не менее открыло путь к пересадкам почки, за что через 30 лет премию вручили Джозефу Мюррею.
А в далекой Японии 32-летний цитолог защитил в Киотском университете докторскую, в которой шел против устоявшегося взгляда на толерантность, генерируемую отторжением в центральном органе иммунной системы – тимусе. Именно по этому органу названы Т-лимфоциты, отвечающие за иммунную защиту. При развитии плода в нем «впрок» закладываются мириады клеток, проходящие затем обучение. В результате клетки становятся способны реагировать на собственные антигены. Попросту говоря, элиминируются.
Потом был раскрыт молекулярный механизм этого процесса, за что была присуждена очередная Нобелевская премия. Он связан с большим комплексом гистосовместимости (МНС, или HLA – антигеном лейкоцитов человека), представляющим собой большой белок. Он локализован на поверхности клеток тела и предъявляет Т-лимфоцитам антигенный пептид-цепочку аминокислот. Это сигнал: «я свой-self». Нарушение «селфности» вызывает реакцию мечниковских макрофагов, сигнализирующих об этом Т-хелперам, или лимфоцитам, помогающим запустить иммунный ответ, в том числе и клеточный.
Но сложившееся в результате интенсивных исследований того же СПИДа и других иммунных расстройств представление не объясняло многих случаев отклонения от принятой схемы. И в первую очередь оно не объясняло механизма развития врожденных иммунодефицитов, в частности у мальчиков. Это указывало на «нелады» геномного развития плода и на связь с патологиями, связанными с женской половой хромосомой Х (икс-гемофилия, дальтонизм). Классический пример – наследование несвертываемости крови у мужских потомков королевы Виктории, проявившееся у царевича Алексея, четыре сестры которого были абсолютно здоровы (но у их сыновей патология могла бы проявиться).
Лауреат нынешнего года – японец Шимон Сакагучи – первым задумался о неполноте сложившейся картины. Дело в том, что все указывало на существование, помимо центральной толерантности, также и периферической, тоже на клеточном уровне. Известно, что на поверхности клеток существует множество CD, то есть белковых комплексов дифференцировки, определяющих судьбу и функцию клеток. Так, на поверхности хелперов «сидит» CD4, главная мишень ВИЧ, которому в клетку помогает проникнуть CD3.
Выяснилось, что у клеток, сдерживающих «агрессию» Т-лимфоцитов, имеется CD25, с помощью которого выявленные исследователем «сдерживающие» лимфоциты регулируют развитие иммунных ответов. Статья Скагучи появилась в J. Immunology 30 лет назад. В ней говорилось об иммунной дисрегуляции, которая сцеплена с икс-хромосомой.
На нее обратила внимание молодая исследовательница Калифорнийского университета Лос-Анджелеса Мари Брунков, в 26 лет защитившая диссертацию. Вместе с Фредом Рамсделлом они во всей полноте использовали новые возможности геномики, выявив у мышей мутацию, вызывающую «шелудивость» кожи. Выяснилось, что мутация затрагивает один из генов семейства FOXp, кодирующих синтез протеинов с молекулярной вилкой-fork. Лауреаты из Лос-Анджелеса обратили внимание на FOXp3, который необходим для развития лимфоцитов-регуляторов (Treg), другие же ученые выявили мутации в гене FOXp2, выявленные в семье с нарушениями речи и языка.
За прошедшие десятилетия выяснилось, что, как и все в клеточной биологии, Treg суть оружие обоюдоострое. Они определяют реакцию опухолевого микроокружения (ТМЕ) на вторжение функциональных Т-лимфоцитов, призванных бороться с трансформированными клетками. Помогают «регуляторам» и выделяемые опухолевыми клетками белки иммунного ответа, которые стали печально известны в пандемию как протеины иммунного шока.
Можно полагать, что 30-летней давности открытие помогает ученым нацеленно искать пути борьбы с опухолями и иммунными патологиями, а также в генетическом редактировании ксенотрансплантатов.
