Левон Мкртчян
Геном человека уже сегодня можно читать, как книгу. Ученые уверены, что именно в геноме надо искать причины возникновения онкологических заболеваний.
Иллюстрация из буклета Genes and Cancer, Deutsches Krebsforschungszentrum,
Imperial Cancer Research Fund, Europen Union
Интерес к проблеме злокачественных новообразований все возрастает. Это прежде всего связано с неуклонным ростом заболеваемости и низкой результативностью лечения. Имеют значение также экономические и неблагоприятные социально-психоэмоциональные аспекты проблемы.
Двадцать лет спустя
Приведу лишь несколько примеров. По данным Института патологии старейшего в Европе Гейдельбергского университета, 100 лет тому назад от раковых опухолей умирало 3 человека из 100, а сейчас – 33. Недавно директор Онкоцентра имени Н.Н. Блохина академик Михаил Давыдов отметил, что в Российской Федерации на учете находится 2,5 млн больных и ежегодно регистрируется 500 тыс. новых случаев. Особенно удручает то обстоятельство, что 60–70% онкобольных выявляется в запущенной стадии, когда эффективность лечения резко снижается.
Что же касается финансовой стороны, сошлюсь на ведущих специалистов санкт-петербургского Института онкологии: «Цена лечения одного больного колоректальным раком, которая несколько лет тому назад составляла 500 долларов, сейчас подскочила до 250 тысяч долларов».
Тревожные данные недавно обнародованы Национальным институтом здравоохранения Министерства здравоохранения Республики Армения. Рост заболеваемости раком шейки матки и молочных желез составил 53% по сравнению с 80-ми годами прошлого века, причем каждый третий случай выявляется в IV стадии болезни. Подавляющее большинство женщин до 49 лет ни разу не проходили профилактические осмотры.
Я много лет был членом совета директоров онкологических и рентгенорадиологических институтов СССР, а затем СНГ. Число онкобольных в последние годы существования Советского Союза было около 2 млн. Сейчас, как видим, только в одной России их стало больше, чем было в СССР. Об этом пишу в связи с тем, что до распада могущественной державы действовала система профосмотров. С органов и учреждений здравоохранения строго спрашивали за промахи в организации профилактических осмотров, которые считались краеугольным камнем охраны здоровья населения. Ныне эта стройная система профилактических осмотров канула в небытие. И не случайно, что 70% населения умирает от трудноизлечимых сердечнососудистых и онкологических заболеваний.
Сказанное давно Пироговым – «фунт профилактики равен пуду лечения» – сегодня стало более актуальным. В подтверждение этому отмечу, что экспертный совет Национального института рака США, одного из флагманов в области фундаментальной онкологии, принял резолюцию: вектор противораковой борьбы как в финансовом, так и интеллектуальном отношении следует повернуть в сторону профилактики. Это было обусловлено недостаточной окупаемостью средств, вложенных в лечение рака легкого и других висцеральных локализаций.
Лекарственный прагматизм
Коль скоро мы коснулись главной причины роста онкологической заболеваемости – тотального ухудшения экологии, необходимо добавить к этому и лекарственный прагматизм. Многие химиопрепараты, антибиотики, гормональные средства являются иммунодепрессантами. Нарушая постоянство внутренней среды организма, они расшатывают консерватизм наследственности, который своего апогея достигает при злокачественном росте. Заметную роль играют и возросшие лучевые диагностические нагрузки.
Рост онкологической заболеваемости вызывает особую настороженность ученых-медиков, которые из года в год наращивают исследовательский потенциал. Совсем недавно появилось сенсационное сообщение, касающееся стержневой проблемы теоретической онкологии, – генетики злокачественного роста. Совместными усилиями ученых университета штата Аризона и Австралийского национального университета в раковых опухолях найдены гены, которые были присущи нашим далеким предкам, жившим 700 тысяч лет тому назад. Эти гены найдены и у эмбрионов, у которых они находились в «спящем», парабиотическом состоянии. По каким-то далеко не изведанным причинам после рождения, особенно у взрослых и пожилых людей из групп высокого онкологического риска, они «пробуждаются» и вызывают злокачественный рост. Поэтому авторы открытия считают, что «рак – это атавизм».
Исследования американских и австралийских ученых открывают новую страницу в учении об опухолях. Но вместе с тем еще более усложнилось понимание природы рака и путей противодействия ему. Встает вопрос – что делать? Заняться точечным уничтожением атавистических генов?! Ведь они вклинились в геном человека с незапамятных времен; гармонизировались с нормальными физиологическими отправлениями в течение многовековой эволюции. Вряд ли кто-то отважится вмешиваться в эти интимные процессы! Как говорил знаменитый естествоиспытатель, «открываешь одну дверь, а за ней проглядываются тысячи закрытых».
Обратимся к более приземленному феномену. Общеизвестна не только позитивная роль противоопухолевой химиотерапии (многие больные излечены благодаря ей), но и тяжелые осложнения. Справедливо сказано, что побочные явления от применения цитостатиков и антиметаболитов – это не наша вина, а наша беда. В последние годы в ряде университетских и онкологических научных центров установлено, что под влиянием химиотерапии определенные клоны раковых клеток становятся более агрессивными и устойчивыми.
Приведенные факты по росту онкологической заболеваемости и концептуальные положения, касающиеся природы рака, свидетельствуют о том, что современная теоретическая и прикладная онкология приближаются к тупиковой ситуации. Оттого, что поликлиники и больницы насыщены гениальной диагностической техникой, а противоопухолевых препаратов с каждым годом становится все больше, раковая патология не убавилась. Наоборот, неуклонно учащается, и, самое главное, никто не застрахован от нее.
Вот почему внимание врачей все больше приковывается к совершенствованию скрининговых программ раннего выявления. В борьбе с раком это вопрос первостепенной важности. Недаром ВОЗ провозгласила: «Раннее выявление спасает жизнь».
Безумство коллективного
Мы исследовали небольшие (до 1 см в диаметре) раковые опухоли желудка и толстой кишки, которые являлись случайной находкой при гастро- и колоноскопических исследованиях в группах риска. В таких опухолях, а также в озлокачествляющихся полипах, которые еще долго никак не отразятся на самочувствии больных, мы наблюдали открытое к тому времени явление «опухолевого ангиогенеза». Оказалось, что сами раковые клетки приобретают ангиогенные потенции, начинают структурировать кровеносные сосуды, с тем чтобы опухоль, являющаяся, по существу, паразитирующим образованием, получала бы больше крови.
Опасность «опухолевого ангиогенеза» в том, что раковые клетки потеряли способность к созреванию. Они остаются вечно незрелыми, молодыми и бесконтрольно делятся. Попадая в просвет сосуда, они разносятся с током крови и лимфы по всему организму. Можно радикально удалить опухоль или прижечь ее протонно-терапевтическим лучом (в Лома-Линде, Южная Калифорния, действует один из самых совершенных центров, добившийся больших успехов в лечении мозговых опухолей), но при этом мы никак не повлияем на очаги отсева, могущие превратиться в метастазы.
Отсюда – необходимость не просто раннего выявления злокачественного роста, а сверхраннего, до того, как появится «опухолевый ангиогенез» и будет сформировано устойчивое сообщество клеток.
Бурное, неконтролируемое размножение раковых клеток непосредственно связано с их незрелостью, эмбриональностью. Выдающийся немецкий ученый XIX века Рудольф Вирхов, основоположник клеточной патологии, будучи вооруженным простейшим (по нынешним меркам) микроскопом, отмечал: «Рак – это следствие коллективного безумства, буйства клеток». Многое в те годы было неизвестно, но гениальный естествоиспытатель на основании интуиции пришел к профессионально точным суждениям. Жизнь показала, что «буйство и безумство» ни к чему хорошему не приводят, будь то в человеческом организме либо в общественной жизни.
Современные компьютерно-томографические (рентгеновские, ядерно-магнитные), ультразвуковые, эндоскопические и иммуноферментные исследования дают определенные основания для сверхраннего выявления опухолевого очажка. Правда, иммунно-ферментный анализ и радиоиммунные тесты хотя и обнаруживают наличие в крови даже ничтожных количеств онкомаркеров, но не визуализируют патологический очаг.
Между тем на таком качественном уровне осуществить скрининговые программы раннего и сверхраннего выявления практически невозможно. В Японии добились больших успехов в отношении обязательной гастроскопии после 35-летнего возраста (в этой стране рак желудка – самая распространенная злокачественная опухоль). В США налажено определение простатического специфического антигена (РSА) в крови взрослых мужчин. Выживаемость своевременно выявленных больных раком желудка и простаты повысилась в несколько раз. Но вновь повторюсь – в перспективе следует ориентироваться на сверхраннюю диагностику, задолго до генерализации опухолевого процесса.
Воспитание иммунитета
Вот уже 30 лет наши исследования идут в направлении изыскания новых путей девитализации первых же возникающих раковых клеток. Ведь в организме людей после 40 лет в среднем ежедневно, как считает академик Рэм Петров, образуется 10 000 мутантных клеток, часть которых – потенциально раковые. Но они столь же постоянно уничтожаются атакующими клетками противоопухолевого иммунитета.
Если в эскизных чертах ответить на вопрос, почему тот или иной индивидуум независимо от имущественного ценза или положения в обществе заболевает раком, а другой – нет, то напрашивается один ответ: от природы-матери у него сильна естественная противоопухолевая устойчивость. В нынешних условиях сопротивляемость людей ко всякого рода патогенным воздействиям, в том числе к канцерогенным, сильно пала. Академик Ованнес Бароян, возглавлявший Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи, говорил: «Ввиду резкого ослабления иммунитета мы сейчас ходим по острию ножа».
Возникает резонный вопрос: а можно ли стимулировать, восполнить ослабленную противоопухолевую сопротивляемость взрослых и пожилых людей? Наша исследовательская платформа базируется на том, что наиболее кардинальной отличительной чертой раковых клеток является их эмбриональность, незрелость. Именно такие клеточные структуры склонны к бурному росту, а не стареющие, отмирающие клетки. Подтверждением тому служат работы классиков патологической анатомии и физиологии. Современные авторы подтверждают эти взгляды, которые хотя и старые, но далеко не устаревшие.
Питер Медовар, нобелевский лауреат, долгие годы возглавлявший научно-медицинский совет Великобритании, свои исследования опубликовал под названием «Об интригующем сходстве эмбриональных и раковых клеток». Это сходство, вернее сродство, установлено в структурном, химическом, энергетическом и генетическом отношениях. Отсюда и правомерность понятия: при озлокачествлении ничего иного, кроме эмбрионизации, не происходит.
Но самым убедительным доказательством сродства эмбриональных и раковых клеток является то, что после рождения эмбриональные белки, например альфа-фетопротеин (АФП), исчезают из крови новорожденного. И если спустя десятилетия АФП вновь появляется, то следует искать гепатоцеллюлярный рак, рак яичка, молочной железы или некоторые другие формы опухолей. К чести, увы, недавно ушедшего из жизни российского академика Гарри Израйлевича Абелева, он первым обратил внимание на этот факт, давший начало прикладным исследованиям по гуморальной диагностике рака – определению онкомаркеров в крови по иммунно-ферментному анализу.
Загадка эмбрионального развития
Нас интересовал теоретический аспект экспрессии нормальных фетальных белков в раковых клетках. По объективной значимости многих фактов появление нормальных фетальных белков на поверхности зарождающихся раковых клеток является их защитной реакцией, дезориентирующей иммунный ответ. Дело в том, что плод всегда является полуаллогенным трансплантатом, поскольку содержит генетический материал как матери, так и отца. Но мать не отторгает чуждый в антигенном отношении зародыш, а, наоборот, оберегает «чуждое в себе», создает «тепличные» условия для его развития.
Это таинство природы, которая неохотно раскрывает свои секреты перед пытливыми взорами исследователей. И вряд ли в обозримом будущем оно будет раскрыто. Перефразируя одного политического деятеля, хочется сказать, что по невыясненным причинам к зарождающейся раковой опухоли проявляется статус «максимального иммунологического благоприятствования».
Работы современных авторов, проведенные на весьма высоком технологическом уровне, выявили заблудшие (эктопические) эмбриональные клетки не только у детей, но и у взрослых и пожилых людей, умерших от травмы. Никто не будет оспаривать, что все эмбриональное более уязвимо к действию внешних и внутренних патогенных воздействий, в том числе канцерогенных. Это старая истина. Именно поэтому возникает настоятельная необходимость изыскания путей направленного прессинга на оставшиеся после рождения нереализованные эмбриональные структуры как потенциально раковые.
Не могу с уверенностью сказать, знал ли об этом выдающийся патолог И.В. Давыдовский, который в начале 60-х годов на одной из своих лекций сказал: «Каждый вынашивает свой рачок, но не доживает до его проявления».
На наш взгляд, толерантность организма к озлокачествляющимся герминативным зачаткам – это ключ к выработке патогенетически обоснованных путей предупреждения возникновения злокачественных новообразований. Президент АМН СССР, основоположник Онкологического научного центра Николай Николаевич Блохин в своей Актовой речи (1985) говорил: «А правомерно ли тратить огромные бюджетные средства на лечение онкобольных и при этом оставлять без должного внимания научные разработки по профилактике?»
Человек, защити себя сам
Мало что изменилось за прошедшие годы, между тем всем понятно, что главное в борьбе с раком – предупреждение. К сожалению, в онкологии и фарминдустрии, как и в других сферах, существует нездоровый корпоративный интерес.
Этиология рака оказалась гораздо шире отдельно взятого причинного фактора. Она упирается в сложнейшую взаимосвязь и соподчиненность многих внешних и внутренних воздействий. Мы полагаем, что рак – это результат стечения ряда неблагоприятных обстоятельств: наличие у взрослых и пожилых людей нереализованных эмбриональных клеточных структур; активация онкогенов (их около 100), в том числе открытых недавно атавистических генов; контакт с химическими, физическими и биологическими канцерогенными агентами окружающей среды; ослабление противоопухолевого иммунитета; принадлежность к группе повышенного онкологического риска – курение, предопухолевая патология, семейная предрасположенность, стрессы и гиперфибриногенемия.
Рассчитать в каждом конкретном случае роль каждого из них очень трудно, практически невозможно. Мы весьма далеки от понимания истинной природы рака. Как отмечал Паскаль, «знания, все вместе взятые, столь ничтожны, что по ним нет возможности в действительности познать мир… Познание его непостижимо для человека». Но это не означает, что на основании уже добытых знаний нельзя находить пути противодействия.
В условиях глобализации крайне важны практические меры по интеграции ученых развитых стран в борьбе с раком. Предвидение перемен, которые произойдут в понимании природы рака, позволит своевременно ответить на вызовы времени.
История медицины знает немало блестящих примеров того, что метод научной эмпирии себя далеко не исчерпал. Более чем за 100 лет до открытия мира бактерий, тем более вирусов, английский земский врач Дженнер «заразил» здоровых людей коровьей оспой и тем самым предотвратил возникновение у них натуральной оспы. Дженнер к этому пришел на основании собственных наблюдений, интуиции и научного предвидения. Прямо хочу сказать, в медицине нет более разительного достижения, приведшего к полной ликвидации на земле одной из тяжелейших болезней.
Не вдаваясь в дебри разработанной нами концепции таргетной (мишенной) иммунопрофилактики рака, отмечу лишь, что она заметно восполняет ослабленную противоопухолевую сопротивляемость взрослых и пожилых людей. Направленное усиление устойчивости людей к возникновению злокачественных опухолей опирается не на исскуственные биотехнологические процессы или химические средства, а на собственные защитные силы организма. Ведь противодействие опухолевому росту заложено в самой природе человеческого организма. Функциональная активность атакующих цитолитических клеток иммунной системы в современных условиях снизилась и нуждается в физиологически обоснованном восполнении.
Ереван
