Удар в кислородное сплетение

Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2019 году присуждена англичанину и двум американцам. Любопытно, что исследование, отмеченное самой авторитетной научной наградой, – это своеобразный оммаж немцу Отто Варбургу, удостоенному нобелевской награды в 1931 году за открытие необычного явления, связанного с закислением, то есть снижением показателя кислотности среды (рН) опухолевых новообразований. По прошествии полувека, молекулярный механизм этого уникального эффекта, на противодействие которому возлагались большие надежды, так и оставался непознанным. Прошло еще полвека со времени первых генетических работ, и вот теперь мы более или менее разобрались, что же лежит в основе эффекта Варбурга.

Началось все, можно сказать, с работ сэра Питера Рэтклиффа, ныне работающего в Оксфорде, где он возглавляет Отдел клинической медицины и с 2016 года стал директором клинических исследований в Институте Френсиса Крика, сооткрывателя структуры ДНК. Лауреат открыл совершенно неожиданный факт синтеза белка, управляющего синтезом эритроцитов – красных кровяных клеток в органе кроветворения, костном мозге, – клетками… почек. Биологи часто называют кроветворение эритропоэзом («порождение эритроцитов»), поэтому новооткрытый протеин Рэтклифф назвал эритропоэтином. Он стал известен широкой публике как ЭПО, широко использовавшийся в качестве «естественного» допинга спортсменов.

Рэтклифф родился в 1954 году в северном английском графстве Ланкашир и медицинское образование получал с 1972 года в Кембридже и Лондонском госпитале Св. Варфоломея. Через шесть лет перешел в Оксфорд, где занялся болезнями почек. Клетки почек работают в весьма специфических с токсикологической точки зрения среде. Это часто приводит к их гипоксии вследствие нехватки кислорода. Открытый в ходе его исследований эритропоэтин оказался транскрипционным фактором, то есть белком, который стимулирует активность генов, или их транскрипцию-«переписывание» (откуда и название).

Особенность белка – в условиях гипоксии он стимулирует два гена, реагирующих на снижение уровня кислорода. Один из них синтезирует гомолог в виде тромбопоэтина, стимулирующего в костном мозге «производство» тромбопластинок. А второй активируется в клетках эндотелия, монослой которых выстилает сосуды изнутри. Именно эндотелий первым реагирует на снижение уровня кислорода в крови.

Вторым лауреатом стал Уильям Кэлин, родившийся в 1957 году в Нью‑Йорке и закончивший образование в университете Дьюка в г. Дареме (шт. Северная Каролина, США) в 1982 году. Специализацию молекулярного онколога он получил в университете Дж. Гопкинса в г. Балтиморе. После этого перебрался в Раковый институт Дана‑Фрабер, где стал открывателем гена ретинобластомы (Rb – Retinoblastoma). Эта опухоль сетчатки‑ретины глаза развивается в результате мутаций в гене Rb, протеин которого является в норме блокатором клеточного деления. Белок Rb, как показал рентгеноструктурный анализ, имеет особый «карман», в котором застревает вирус папилломы (бородавочный), что препятствует возникновению опухолей шейки матки.

Кэлину также удалось прояснить природу болезни Хиппель‑Линдау, проявляющуюся в семьях в виде роста кист и доброкачественных опухолей, а также прояснить суть защитной функции протеина р53. Мутации всех трех генов выявляются в самых разных опухолях человека. На гены‑протекторы тоже возлагались большие надежды в деле борьбы с клеточным ростом. Кэлин был женат на враче‑онкологе, специализировавшейся в лечении рака груди, которая погибла от рака в 2015 году.

Грэгг Семенза родился в 1956 году и в настоящее время занимает позицию профессора педиатрии в университете Дж. Гопкинса, где практикует как радиоонколог. Начинал он свою научную карьеру с изучения бета‑талассемии в Пеннсильванском университете г. Филадельфии. Талассемия представляет собой гемоглобинопатию, генетически защищающую за счет уменьшения уровня кислорода в крови людей, живущих на побережьях Средиземного моря, от малярии. Это в конце концов привело третьего лауреата к изучению реакции клеток на гипоксию, что характерно для эффекта Варбурга.

В ходе реализации «Васкулярной программы» был открыт белковый фактор, синтез которого индуцируется гипоксией (HIF – Hypoxia Inducible Factor). Он, наряду с эритропоэтином и Rb, является транскрипционным фактором. Например, повышает у тибетцев активность двух генов, которые позволяют людям, живущим на высоте 4 км, справляться с высокогорной болезнью.

Все трое лауреатов были в 2016 году удостоены премии супругов А. и М. Ласкеров, которой с 1945 года награждают ученых за их исследования в области фундаментальной медицины (Basic MedResearch).

В очередной раз не удостоились награды Карл Дессерот, создавший в Станфорде метод оптогенетики, которым пользуются нейробиологи всего мира, а также две исследовательницы из Беркли и Гарварда, подарившие миру ген‑редактирование. С другой стороны можно понять и судей Каролинского института в Стокгольме, которым в этом году поступило 636 номинаций, а выбрать они могли только трех…