Ксенотрасплантологи «подсунули» пациенту нужный иммунитет

Исследование изменений в клетках сердца свиньи.  Иллюстрация Physorg

Через семь лет Кристиан Барнард впервые в мире пересадил сердце Дениз Дарваль 54-летнему Луису Вакшанскому, который прожил после этого почти три недели и умер от пневмонии. Иммунологи выяснили, что у мужчины была подсажена иммунная система вследствие применения довольно грубых иммунодепрессантов.

Вскоре из грибков был выделен циклоспорин, а затем появился гораздо более «мягкий» такролим из разряда макролидов, к которым относится и эритромицин. Пересадки с хирургической точки зрения «встали на поток». Однако мировая трансплантология столкнулась с острой нехваткой органов и тканей для трансплантаций.

Ситуация усугубляется тем, что далеко не все органы и ткани людей, имеющиеся в распоряжении международных банков, оказываются приемлемыми для пересадки в силу несходства данных генетического и имммунотипирования. Поэтому часто дорогостоящие поиски подходящего донора оказываются безуспешными. Например, в США было установлено, что почки афроамериканцев в силу исторического расхождения двух ветвей развития человечества не подходят людям европейского происхождения. И это несмотря на мощные иммунодепрессанты, то есть подавители иммунитета.

Неудивительно, что решение проблемы на фоне существенного прогресса иммунологии и биоинженерии увидели в использовании почек и сердца свиней одного из видов. Они по своим размерам и клеточному составу максимально сходны с таковыми у человека. Оставалось только решить проблему подавления межвидового отторжения.

Дополнительный импульс энтузиазму биотехнологов придало открытие микробных систем редактирования вирусных генов, используемых бактериями и кокками в борьбе в атакующими их бактериофагами. Сначала удалось выключить один ген поверхностных антигенов свиней, затем – 10. На сегодня рекорд достигает 59! В прошлом году пришло сообщение о том, что пять макак, которым пересадили генетически модифицированные почки свиней, прожили более года.

Исследователь Макс Козлов рассказал в журнале Nature об уроках ксенотрансплантации – пересадки органов между разными видами. Он начал с «истории болезни» 62-летнего Р. Слэймана, который прожил после операции, проведенной в бостонском общем госпитале, всего два месяца. Но, подчеркивает Козлов, не по причине, связанной с процедурой как таковой.

К этому вскоре были добавлены еще два случая, исход которых разочаровал врачей, рассчитывавших на более длительный успех. В этом их убеждали результаты, полученные на приматах. Одну из причин ксенотрансплантологи видят в очень тяжелом исходном состоянии всех трех пациентов, лечение которых было безуспешным, почему они и умоляли пересадить им свиные органы. Таков случай с пересадкой печени в 2022 году, после чего человек прожил 10 дней. 57-летний Д. Беннет, получил свиное сердце, которого «хватило» всего на два месяца. Л. Фосетт, получивший сердце свиньи в 2023 году, ушел через 40 дней.

В Университете Мэриленда видят в двух случаях летального исхода после ксенотрансплантации перенесенные пациентами инфекции еще до операции. Врачи, готовившие Беннета к операции, использовали иммунотерапию, хорошо зарекомендовавшую себя при лечении рака груди.

Анализ, проведенный позже, показал, что иммунная система Беннета среагировала на некоторые чужеродные антитела, что и стало причиной смерти. Теперь речь идет о предварительной проверке антител, дабы предупредить нежелательное развитие иммунной реакции. Еще одной причиной могли стать цитомегаловирус самих свиней (PCV – Porcine CytomegaloVirus), который мог активизироваться под действием иммунной системы пациента. Это свидетельствует о необходимости проверки свиных органов с точки зрения наличия в их клетках свойственных только им вирусов.

Следует также учитывать тот факт, что разрешение на проведение операций давалось исходя из принципа «сочувствия», который применяется в случаях признания безнадежности ситуации. Но такие случаи подразумевают более сложное состояние здоровья, нежели у жертв сердечно-сосудистых заболеваний или почечной и печеночной недостаточности.

У того же Слэймана пересаженная почка функционировала отлично до последнего дня, но он страдал также тяжелым сердечным заболеванием (congestive heart failure). Немаловажно и число «отключенных» генов.

Становится понятным и место проведения операций – в Бостоне. Дело в том, что там находится Гарвард и много использующих его технологии компаний. Одна из них разводит животных, почка которых и была пересажена Слэйману. Биотехнологи отмечали, что они отредактировали 69 генов свиньи. Другая компания выключила в клетки сердца 10 генов.

Поэтому некоторые ученые и не видят ничего привлекательного в молекулярных рекордах. Но 12 апреля 2024 года 54-летней Лизе Пизано была проведена пересадка почки с использованием нового подхода к подготовке органа.

Известно, что Т-лимфоциты, главные акторы в реакции отторжения, «обучаются» распознавать собственные антигены в тимусе, или зобной (вилочковой) железе. Поэтому вместе с почкой Лизе подсадили и свиной тимус, клетки которого «воспринимают» клетки свиньи как собственные.

В связи с упомянутым принципом «сочувствия «компассии» можно упомянуть также, что пересадки сердца в двух случаях делались людям, легально признанным мертвыми (legally dead). Полиомный анализ – генома и протеома, липидома и метаболома (генов и протеинов, жиров и обмена веществ) – показал, что на клеточном уровне ксенотрансплантат существенно отличался от того, что наблюдается при пересадках сердца от доноров. Проведение анализа было доверено молекулярным биологам Нью-Йоркского университета. Теперь, думается, параллельно будут развиваться новое направление трансплантологии и различные виды иммунотерапий, взаимно обогащая друг друга.